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    公开号:WO1992009599A1
    申请号:PCT/JP1991/001660
    申请日:1991-11-29
    公开日:1992-06-11
    发明作者:Takao Ikeda
    申请人:Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07D405-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 1 — ( 2， 3 — ジデォキシ一 /3 — D — グ リ セ口 一ベン ト — 2 —ェノ フ ラ ノ シル） チ ミ ンの製造法
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は、 1 — ( 2 , 3 — ジデォキシー ^ ー D — グ リ セロ 一ベン ト 一 2 —エノ フ ラ ノ シル） チ ミ ン （以下、 d 4 T と略称する） の新規な製造法に関する ものである 背景技術
    [0005] 公知化合物である d 4 Tが抗 レ ト ロ ウイルス作用を有 する こ とが発見されて以来、 こ の化合物の大量合成に適 した効率的な製造法が種々 研究されている。
    [0006] 現在まで報告されている d 4 Tの製造法の中でも下記 フ ロ チ ャ 一 卜で示す M a n s υ r i らの方法が最も効率 的に d 4 Tを製造でき る方法である と考え られている ( J . O r . C h e m . , 5 4 , 4 7 8 0〜 4 7 8 5 ( 1 9 8 9 ) ) ο
    [0007]
    [0008] HO OH CA) AcO Br
    [0009]
    [0010] M a n s u r i らの方法は式 （A) 化合物 （ 5 — メチル ゥ リ ジン） から 目的とする式 （D) 化合物 （ d 4 T) を 約 4 4. 7 %の収率で合成でき る優れた方法であるが、 以下の問題点を有し、 必ずしも満足できる方法とはいえ ない。
    [0011] (1) 式 （ B ) 化合物を調製するための原料化合物は糖 部分が リ ボフ ラ ノ シル基である式 （ A ) 化合物に限定さ れる （ C h e m. P h a r m. B u l l . , 2 2 (Π , 1 2 8〜 1 3 4 ( 1 9 7 4 ) ) 。 式 （ A ) 化合物は高価 で大量入手が困難な D— リ ボース とチ ミ ン との縮合によ り調製されてお り、 従って M a n s u r i らの方法で原 料化合物と して使用 している式 （A) 化合物も高価であ り、 かつ大量入手が困難である。
    [0012] (2) 式 （A) 化合物から式 （ B ) 化合物を調製する際- 式 （ A ) 化合物 1 モルに対して 5. 8倍モル という過剰 量の臭化ァセチルを使用 している。 このため反応系に大 量の臭化水素が生成する。 しか し、 式 （ B ) 化合物は酸 に対して不安定であ り、 反応後、 臭化水素を取り除 く た めに濃縮、 抽出な どの煩雑な操作を必要とする。
    [0013] (3) (2) で説明 したよ う に、 反応系に腐食性の強い臭 化水素が大量に生成するため、 耐酸性の設備を必要と し、 使用でき る合成設備が制限される。
    [0014] (4) 合成した d 4 Tの精製法と して非水溶性溶媒を用 いる シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー法を採用 して いるが、 こ の精製法は大量合成のための精製法と しては ふさわ し く ない。
    [0015] したがって、 本発明の目的は上記従来法の欠点を克服 し、 かつよ り簡便で効率的な d 4 Tの製造法を提供する と こ ろにある。 発明の開示
    [0016] 本発明者は、 上記目的に即 した d 4 Tの製造法を開発 すべく 種々研究を重ねた結果、 簡便かつ効率的で、 d 4 Tの大量合成に適した方法、 および合成した d 4 T の効果的な精製法を見い出 し、 本発明を完成させた。
    [0017] すなわち、 本発明は下記反応工程からなる d 4 Tの製 造法に閧する ものである。
    [0018] ① 式（1 ) 化合物とァシル化剤とを反応させて式（2) 化 合物を得る反応工程 （保護反応工程） ；
    [0019]
    [0020] (式中、 Rはァ シル基を示す）
    [0021] ② 式（2) 化合物とハロゲン化水素とを反応させて式 ( 3) 化合物を得る反応工程 （ハロゲン化反応工程） ；
    [0022] (式中、 Xはハロ ゲ ン原子、 Rは前記と同意義） ③ 式（3) 化合物と還元剤とを反応させて式（4) 化合物 を得る反応工程 （還元反応工程） ；
    [0023]
    [0024] (式中、 Xおよび Rは前記と同意義）
    [0025] 及び④ 式（4') 化合物の Rで表わされるァ シル基を除去 して式（5) 化合物を得る反応工程 （脱保護反応工程） 。
    [0026] (式中、 Rは前記と同意義）
    [0027] また、 本発明は、 上記の①〜④で示される各反応工程 からなる d 4 Tの製造法において、 式（2) および式（3) で表わされる中間体を単離する こ とな く 1 つの反応容器 内で①〜③の各反応工程を連続的に行う こ とを特徵とす る ワ ンポッ ト反応による d 4 Tの製造法に関する もので あ ο·
    [0028] さ らに、 本発明は粗精製の d 4 Tを合成吸着剤 （合成 吸着樹脂） に吸着させ、 アルカ リ 水溶液を用いて d 4 T を溶出する こ とからなる d 4 Tの精製法に関する もので あ o
    [0029] 発明を実施するための最良の形態
    [0030] I . d 4 Tの製造法
    [0031] 本発明方法において、 原料化合物と して使用する式 (1 ) 化合物は公知化合物であ り、 たとえば、 J . A m . C h e m . S o c 8 3， 2 2 0 8 ( 1 9 6 1 ) に記 載の方法によ り D—キシロ ースを原料と して、 ま たは C o l l e c t i o n C z e c h o s 1 o v ,
    [0032] C h e m. C o m m υ n . ， 3 9 , 3 1 5 ( 1 9 7 4 ) に記載の方法に よ り D— リ ボースを原料と してそれぞれ 調製する こ とができ る。
    [0033] ① 保護反応工程
    [0034] こ の反応工程は原料化合物であ る式（1) 化合物 とァ シ ル化剤 とを反応させて式（1) 化合物の糖部水酸基をァ シ ル基で保護 して式（2) 化合物を得る反応工程である。
    [0035] ァ シル化剤 と しては炭素数 2〜 5程度のカ ルボ ン酸の 酸無水物または酸塩化物を使用する こ とができ る。 具体 的には無水酢酸、 無水プロ ピオ ン酸、 無水酪酸、 塩化ァ セチル、 塩化プロ ピオニル、 塩化ブチ リ ルな どを例示す る こ とができ、 特に無水酢酸ま たは塩化ァセチルが好ま しい o
    [0036] 反応溶媒と しては、 ピ リ ジ ン、 ピコ リ ン、 ジェチルァ 二 リ ン、 ト リ プチルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ンな どの塩 基性溶媒、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジェチルホルムア ミ ド、 ホルムア ミ ドな どのア ミ ド類、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク 口 口 ホル厶、 四塩化炭素な どの炭化水素類、 ジェチルェ 一テル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ンな どのエーテ ル系溶媒、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ールな どのアルコ ール類、 ジ メ チルスルホキ シ ドな どの任意の溶媒を例示する こ と ができ、 こ れ らの溶媒を単独でま たは二種以上を混合 し て使用すればよい。
    [0037] 反応は、 常法に従って行なえばよ く 、 たとえば式（1 ) 化合物 1 モルに対してァシル化剤 2 〜 3 倍モル程度使用 し、 反応溶媒中、 0 〜 5 0 °Cで 1 〜 1 0 時間程度反応さ せる こ とによ り実施する こ とができ る。 また、 反応液中 にジメチルァ ミ ノ ピ リ ジンなどの触媒を添加しても よい このよ う にして得られた式（2) 化合物は必要によ り ヌ ク レオシ ド化合物の通常の単離精製手段 （たとえば、 再 結晶法、 吸着ク ロマ ト グラ フ ィ ー法など） によ って単離 精製する こ とができ る。
    [0038] ② ハロゲン化反応工程
    [0039] この反応工程は式（2) 化合物とハロゲン化水素とを反 応させて式（3) 化合物を得る反応工程である。
    [0040] ハロゲン化水素と しては臭化水素、 塩化水素、 ヨ ウ化 水素などを使用する こ とができ、 特に臭化水素が好ま し い。
    [0041] ハロゲン化水素はハロゲン化水素自体を反応液中に添 加しても よいが、 腐食性の少ない無機酸 （硫酸、 リ ン酸 など） とハロゲン化アルカ リ 金属塩 （臭化ナ ト リ ウム、 臭化カ リ ウム、 塩化カ リ ウム、 ヨ ウ化カ リ ウムな ど） を それぞれ别々 に反応液中に添加して反応液中でハロゲン 化水素を生成させ、 この生成したハロゲン化水素と式 (2) 化合物とを反応させる よ う にするのが好ま しい。 反応は、 式（2) 化合物 1 モルに対してハロゲン化水素 と して 1 〜 1 . 5 倍モル程度使用 し、 反応溶媒 （前記と 同 じ も の） 中、 6 0 〜 1 0 0 ° (：、 好ま し く は 8 0 °C前後 ( 7 5 〜 8 5 で） で 0 . 1 〜 3 時間程度反応させる こ と によ り実施する こ とができ る。
    [0042] このよ う に して得た式（3 ) 化合物は必要によ り ヌ ク レ オシ ド化合物の通常の単離精製手段 （前記と同 じ） によ り単離精製する こ とができ る。
    [0043] ③ 還元反応工程
    [0044] こ の反応工程は式（3 ) 化合物と還元剤とを反応させて 式（4 ) 化合物を得る反応工程である。
    [0045] 還元剤と しては式（3 ) 化合物の 2 ' 位ハロゲン原子を 脱離させ、 2 ' 位および 3 ' 位の間に二重結合を形成さ せる こ とのでき る ものであれば特に制限されない。 具体 的には亜鉛/銅合金な どの亜鉛の合金、 または亜鉛自体 を使用する こ とができ、 特に亜鉛が好ま しい。 使用する 亜鉛は亜鉛末、 華状亜鉛な どいずれの形状の もの も本反 応工程に使用でき る。 '
    [0046] 使用する還元剤が事前の活性化が必要と される場合に は常法に したがって活性化して、 これを本反応工程に用 いる。 た とえば、 亜鉛 銅合金を使用する場合にはこ の 合金を酢酸中で加熱して活性化した ものを使用する。 ま た、 亜鉛自体を使用する場合には、 反応系に酸 （塩酸、 酢酸な ど） 、 好ま し く は酢酸を適量添加すればよい。
    [0047] 還元反応は、 式（3 ) 化合物 1 モルに対して還元剤 1 〜 1 . 5 倍モル程度使用 し、 反応溶媒 （前記と同 じ） 中、 0 〜 4 0 °C、 好ま し く は 3 〜 2 5 °Cで 0 . 1 〜 1 0 時間 程度反応させる こ とによ り実施する こ とができ る。
    [0048] 反応後、 溶媒を留去して得られた残渣を次の反応工程 に供する。 また、 必要によってはヌ ク レオシ ド化合物の 通常の単離精製手段によ り式（4) 化合物を単離精製する こ と もでき る。
    [0049] ④ 脱保護反応工程
    [0050] この反応工程は式（4) 化合物の Rで表わされるァ シル 保護基を除去して d 4 Tを得る反応工程である。
    [0051] ァ シル基の除去は通常の方法を採用すればよ く 、 特に メ タノ ール性ア ンモニア、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥムなどの塩基性触媒を用いるアル力 リ性加水分解法 が好ま しい。 特に、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム などの水酸化アル力 リ金属を使用する方法によれば反応 液中の亜鉛が水酸化亜鉛となって沈殿して く るのでァシ ル基の除去と亜鉛の除去を同時に行う こ とができる。
    [0052] 反応は常法に従って行なえばよ く 、 たとえば 1 0 〜 7 0 でで 1 〜 2 0 時間程度反応させる こ とによ り実施する こ とができる。
    [0053] I , ワ ンポッ トの反応による d 4 Tの製造法
    [0054] 上記製造法において、 ①〜③の各反応工程を 1 つの反 応容器内で中間体を単離する こ とな く 連続的に行なう た めには、 使用する溶媒、 試薬、 反応条件などの点におい て更に工夫を要する。
    [0055] ① 保護反応工程
    [0056] ワ ンポッ ト反応において、 式（1 ) 化合物と反応させる ァシル化剤と しては酸無水物、 特に無水酢酸が好ま しい こ の無水酢酸を式（1 ) 化合物 1 モルに対 して 2 〜 3 倍モ ル程度の多少多めに使用する こ とによ り、 反応液中に酢 酸が残存する こ と とな り、 こ の酢酸が③の還元反応工程 における亜鉛の活性化のために使用 される。
    [0057] 次に、 ②のハロゲン化反応において反応液中に酸 （ハ し ゲン化水素、 硫酸、 リ ン酸な ど） を添加するため、 本 保護反応工程において塩基性溶媒ゃジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ンな どの塩基性触媒を使用するのは好ま し く ない。
    [0058] したがって、 ワ ンポッ ト反応における保護反応工程は- 式（1 ) 化合物 1 モルに対して酸無水物、 好ま し く は無水 酢酸を 2 ~ 3 倍モル使用 し、 反応溶媒 ( ジ メ チルホルム ア ミ ド、 ジェチルホルムア ミ ド、 ホルムア ミ ドな どのァ ミ ド類） 中、 1 0 0 〜 1 4 0 で、 好ま し く は 1 1 0 〜 1 2 0 °Cで 2 〜 6 時間程度反応させる こ とによ り実施する こ とができ る。 '
    [0059] ② ハロゲン化反応工程
    [0060] ワ ンポッ ト反応におけるハロゲン化反応工程は前述の 方法 · 条件と同様に して実施する こ とができ る。
    [0061] ③ 還元反応工程
    [0062] ワ ンポッ ト反応における還元剤と しては亜鉛自体が好 ま しい c
    [0063] また、 亜鉛を活性化するための酢酸等の酸は前述した よ う に反応液中に既に存在しているため、 新らたに反応 液中に酢酸等の酸を添加する必要がない。 W 0
    [0064] 12 ワ ンポッ ト反応における還元反応は酸を添加する こ と な く 、 前述した方法 · 条件によ り実施するこ とができる , このよ う にして得られた式（4) 化合物を含有する反応 液は溶媒を留去し、 前述の④の脱保護反応工程に供する < 5 1. d 4 Tの精製法
    [0065] 大量のヌ ク レオシ ド誘導体を精製する方法と しては水 溶性溶媒を用いる方法が有利であるが、 d 4 Tは水溶液 中で不安定であり、 たとえば 1 , 2 5 % ( w/w)濃度の d 4 T水溶液を 5 0でで 1 時間加熱しただけで約 4 %の 10 d 4 Tが分解してしま う。
    [0066] 本発明者は d 4 Tの安定な精製法について検討した結 果、 pH9以上、 好ま し く は pHl 0以上、 さ らに好ま し く は pH 1 1 以上のアルカ リ 水溶液中で d 4 Tは安定であ り、 このよ う な pHを有するアル力 リ水溶液と特定の合成吸着 15 剤を組み合せて使用する こ とによ り d 4 Tの分解を防ぎ つつ、 効果的に d 4 Tを精製する こ とができる こ とを見 い出 し、 本発明の精製法を確立した。
    [0067] 本発明の精製に用いる合成吸着剤と してはスチ レ ン系、 ピ リ ジン系、 アク リ ル系、 またはフ エ ノ ール系の合成吸 20 着剤を例示する こ とができ、 特にスチ レ ン系の合成吸着 剤が好ま しい。 このよ う なスチ レ ン系の合成吸着剤と し ては、 ダイヤイオン H P 1 0、 同 H P 2 0、 同 H P 2 1 、 同 H P 3 0、 同 H P 4 0、 同 H P 5 0、 同 H P 2 0 S S、 セパビーズ S P 2 0 6、 同 S P 2 0 7、 同 S P 8 0 0、 25 同 S P 9 0 0、 （以上、 三菱化成㈱製） 、 ア ンバーライ ト X A D — 2、 同 X A D — 4 、 同 X A D — 2 0 0 0 (口 —ムア ン ドハース社製） 、 デュオラ イ ト S — 8 6 1 、 同 S - 8 6 2、 同 S — 8 6 3 (住友化学工業㈱製） な どを 例示する こ とができ る。
    [0068] 溶出に用いるアルカ リ 水溶液と しては、 pH 9 . 0 以上 好ま し く は pH 1 0 . 0 以上、 更に好ま し く は pH 1 1 . 0 以上の液性を有する ものであれば特に制限されない。 具 体的には pH 9〜 1 3 . 5 程度の pHを有する水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥ厶などの水酸化アル力 リ 金属の水溶 液な どを使用する こ とができ る。
    [0069] このよ う な合成吸着剤および溶出剤を用いる d 4 Tの 精製法は、 通常の方法と同様に して行えばよ く 、 バッ チ 法、 カ ラム法のいずれの方法も採用でき る。
    [0070] 上記精製法後、 常法によ り d 4 Tを結晶化させる こ と もでき る。
    [0071] 実施例 1 ワ ンポ ッ ト反応による d 4 Tの製造
    [0072] ① 保護反応工程
    [0073] 公知の方法によ り調製した 2， 2 ' 一ア ン ヒ ドロ — 1
    [0074] ― ( S — D —ァラ ビノ フ ラ ノ シル） チ ミ ン （式（1) 化合 物） 4 8 g ( 2 0 0 mmol) をジメ チルホルムア ミ ド 2 0 0 mlおよび無水酢酸 5 0 ml ( 5 3 0 mmol) の混合液に溶 解させ、 1 1 0 °Cで 2 時間反応させた。
    [0075] ② ハロゲン化反応工程
    [0076] ①で得た反応液を 8 0 でに調整し、 臭化ナ ト リ ウム 3 5 g ( 3 4 0 mmol) を加え攪拌しながら さ らに濃硫酸 8 . 5 ml ( 1 6 0 mnio l ) を加えて 8 0 °Cで 1 時間反応さ せた。
    [0077] ③ 還元反応工程
    [0078] ②で得た反応液を氷冷し、 攪拌しながら亜鉛 1 9 . 6 g ( 3 0 0 ramo l ) を加え、 氷冷下 （約 5 で） 2 時間反応 させた。
    [0079] ④ 脱保護反応工程
    [0080] ③で得られた反応液を減圧濃縮して得られた残渣に 3 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 3 4 mlを加え、 6 0 °Cで 3 0 分間反応させた後、 6 N塩酸 4 2 mlを加えて反応液 を中和し、 生成した水酸化亜鉛を濾過して除いた。
    [0081] ⑤ d 4 Tの精製工程
    [0082] ④で得られた濾液を合成吸着剤 （ダイヤイオン H P 2 0 ； 三菱化成㈱製） を充填したカ ラ ムに付加 し、 脱ィォ ン水で水洗後、 0 . 1 M水酸化ナ ト リ ウム水溶液で d 4 Tを溶出させた。 d 4 Tを含有する画分を分取し、 濃縮 後、 酢酸を加えて 5 °Cで一夜放置して d 4 T結晶 I 8 g ( 8 0 mmo K 収率 4 0 % ) を得た。
    [0083] 得られた d 4 Tの物性は従来報告されている もの と同 じであった。
    [0084] 融点 ： 1 6 4 〜 1 6 6 °C
    [0085] 実施例 2
    [0086] 実施例 1 の①〜③の各反応終了後にシ リ カゲルまたは 合成吸着剤を用いたク ロマ ト グラ フ ィ ー法によ り各中間 体を単離しても d 4 Tを合成する こ とができた。 実施例 3
    [0087] 2， 2 ' 一ア ン ヒ ド ロ 一 1 一 （ 5 — D — ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シル） チ ミ ン 1 . 9 2 K g ( 8 m o l ) を使用 して実 施例 1 と同様に反応させて 7 1 8 g ( 3 . 2 m 0 1 ) の d 4 Tを得た （収率 4 0 % ) 。
    [0088] 産業上の利用可能性
    [0089] 本発明方法は、 以下の利点を有し、 d 4 Tの工業的な 大量合成に適した優れた方法である。
    [0090] ( A ) 原料化合物と して使用 している式（1) 化合物は 容易に入手が可能な種々 の化合物から調製する こ とが でき、 大量合成のための原料化合物と して最適である ( ( B ) 式（1) 化合物から式（3) 化合物の合成を中間体 を単離する こ とな く 、 ワ ンポ ッ ト反応で行う こ とがで き、 反応操作が極めて簡便である。
    [0091] ( C ) ハロゲン化反応工程で使用するハロゲン化水素 を硫酸な どの酸と臭化ナ ト リ ゥムな どのハロゲン化ァ ルカ リ 金属塩を使用 して反応系で生成させる よ う にす れば、 過剰量のハロゲン化水素を使用する こ とな く 反 応を完結させる こ とができ、 かつ反応系の液性を極端 な酸性に傾 く こ と も防止する こ とができ る。
    [0092] したがって、 反応系の未反応のハロゲン化水素を取 り除 く 必要がな く 、 かつ特別な反応容器を必要と しな い。
    [0093] ( D ) 保護反応工程で塩基性溶媒や触媒を使用 してな い場合、 ハロゲン化反応工程でた とえば硫酸な どの酸 を添加しても添加した酸が中和されないので、 酸の添 加が容易である。
    [0094] ( E ) 保護反応工程でァシル化剤と して無水酢酸を使 用すれば、 還元反応工程で亜鉛を活性化するための酢 酸の添加を必要と しない。
    [0095] ( F ) 脱保護反応工程で式（3) 化合物の 5 ' 位のァシ ル保護基の除去に水酸化ナ ト リ ゥムな どの水酸化アル カ リ 金属を使用すれば、 ァシル保護基の除去と同時に 亜鉛の除去も行う こ とができる。
    [0096] ( G ) 特定の pHを有するアル力 リ と特定の合成吸着剤 を組み合せて使用する こ とによ り、 d 4 Tの分解を抑 えながら効果的に d 4 Tを精製する こ とができる。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1 . 下記反応工程からなる 1 — ( 2 ， 3 — ジデォキ シ 一 yS — D — グ リ セ 口 一 ベ ン ト 一 2 — エ ノ フ ラ ノ シ儿 ） チ ミ ン （ d 4 T ) の製造法 ：
    ① 式（1 ) 化合物 とァ シル化剤と反応させて式（2) 化合 物を得る反応工程 ；
    (式中、 Rはァ シル基を示す）
    ② 式（2) 化合物とハロゲン化水素とを反応させて式 ( 3 ) 化合物を得る反応工程 ；
    (式中、 Xはハロゲン原子、 Rはァシル基を示す） ③ 式（3) 化合物と還元剤とを反応させて式（4 ) 化合物 を得る反応工程 ；
    (式中、 Rはァシル基、 Xはハロゲン原子を示す） 及び④ 式（4) 化合物の Rで表わされるァ シル基を除去 して式（5) 化合物を得る反応工程。
    (式中 R はァ シル基を示す）
    2. ァ シル化剤が酸無水物である請求項 1 記載の方 法。
    3. 酸無水物が無水酢酸である請求項 2 記載の方法 4. ハロゲ ン化水素が臭化水素である請求項 1 記載 の方法。
    5. 還元剤が亜鉛である請求項 1 記載の方法。
    6. 請求項 1 記載の方法において、 式（1 ) 化合物か ら式（4 ) 化合物までの反応工程を式（2) および式（3 ) 化 合物を単離する こ とな く 連続的に行う d 4 Tの製造法。
    7. ァシル化剤が無水酢酸で、 ハロゲン化水素が臭 化水素で、 かつ還元剤が亜鉛である請求項 6 記載の方法
    8. 式（4 ) 化合物のァ シル基を除去する方法が、 水 酸化アル力 リ 金属を用いるアル力 リ 加水分解法である請 求項 1 または 6 記載の方法。
    9. 粗精製 d 4 Tを合成吸着剤とアルカ リ 水溶液を 用いて精製する d 4 Tの精製法。
    10. 合成吸着剤がスチ レ ン系の合成吸着剤である請 求項 9 記載の方法。
    11. アルカ リ 水溶液が、 pH 9 以上の液性を示すもの である請求項 9 記載の方法。
    12. アルカ リ水溶液が、 pH 1 0 以上の液性を示すも のである請求項 9 記載の方法。
    13. 請求項 1 または 6記載の方法で得た粗精製の d 4 Tを請求項 9 記載の精製法で精製する d 4 Tの製造
    & o
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JP3065350B2|2000-07-17|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-06-11| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1992-06-11| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2/337272||1990-11-30||
    JP33727290||1990-11-30||JP4500079A| JP3065350B2|1990-11-30|1991-11-29|１―（２，３―ジデオキシ―β―Ｄ―グリセロ―ペント―２―エノフラノシル）チミンの製造法|
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